公元1858年九江被清军攻占后，天京上游的屏障就只剩下安庆一个了，安庆一旦有失，湘军便可直窥天京。对此，曾国藩心知肚明，因此当太平军进攻江南大营时，他就已经在准备进围安庆了；后来李秀成率军东征，清廷下令力保东南，但曾国藩认为，要保江南，必先控上游，安庆才是重中之重，所以他对咸丰皇帝的命令以兵力不足相拖延，同时派其弟曾国荃率湘军进至安庆城外；后来由于咸丰一再催促，曾国藩便领兵佯装东进苏常牵制太平军，实则将湘军主力留在安庆周围。

太平天国方面自然对安庆的重要性也非常了解，于是1860年9月，天京决定以围魏救赵之计，兵分五路进攻湖北，以期安庆不解自救。太平军陈玉成部本打算直接救援安庆，不料被沿途清军击败。当李秀成部由浙入赣后，陈玉成便按照“合取湖北”的既定方针，开始向湖北进军，期间他慑于巴夏礼的恫吓放弃直接进攻武汉，结果功亏一篑。1861年，鉴于安庆危急，陈玉成放弃“合取湖北”的计划，率部回援安庆，刚刚入鄂的李秀成得知也随即撤兵。与此同时，太平军在赣北的军事行动也以失败告终，使得本来在皖南陷入战略围困的曾国藩逃脱了灭亡的厄运。

陈玉成弃鄂回皖后，天京方面也派出援军，打算直接解围安庆；曾国藩也调兵遣将打算和太平军在安庆决一死战。1861年5月，太平军与清军在安庆城外你来我往，交战多次，但战果不甚理想。后来，前来增援的太平军和捻军又遭清军截击，纷纷败退，相反湘军的后援却源源不断的赶来。危急情况下，陈玉成与洪仁玕等商议三路反攻计划，但计划实施时却又中了清军的埋伏，太平军伤亡甚众，精锐部队被歼灭。不久之后，其它各路太平军也相继被清军击溃，解围安庆的计划彻底落空，安庆已经成为孤城一座，粮食日益告急，出城降敌者与日俱增。

1861年9月，湘军攻占安庆，守城太平军全军覆没。安庆的失守标志着太平军“五路救皖之策”的彻底失败，太平天国形势也日益恶化。

1861年7月，李秀成从湖北退回后，没有参与救援安庆的军事行动，而是倾全力回师江浙。当时，浙江西部和中部广大地区已经为他路太平军攻占，李秀成经江西浩浩荡荡进入浙江并于当年底占领杭州，宁波同时也被太平军占领。

1862年初，李秀成发兵进攻上海，一路过关斩将，迅速完成了对上海的合围。当时，第二次鸦片战争已经结束，欧美列强在华攫取到了更多的利益，因此他们希望中国能维持清政府那样软弱的政权来确保他们的既得利益；同时，清政府方面也早已意识到“内忧”才是最致命的威胁，所以提出了“借师助剿”，希望得到外国人的帮助。在这样的形势下，驻扎上海的清军和英法军队就联合了起来。由于武器装备上的巨大差距，在此后的战斗中，太平军屡战屡败、屡败屡战，战局十分被动。

谁知“屋漏偏逢连夜雨”，正当太平军陷入苦战时，曾国藩又派李鸿章所部淮军到沪，配合当地清军和英法军队，迅速攻占了嘉定、青浦、南桥等重镇。此时，李秀成感到局势严重，亲率精兵自苏州出发，进行反攻，不久收复嘉定。随后，李秀成发兵转攻青浦，城内敌军冒死突围，逃回松江。李秀成紧追而至，围攻松江，不料久攻不下，被迫撤围，领兵直接进攻上海。在围攻清军构建于上海城外的营垒时，太平军反复冲杀，清军殊死抵抗，战事始终没有进展；不久，李鸿章援军来到，太平军抵御不住，只得撤退；这时，李秀成又接到洪秀全回救天京的命令，于是率大部兵马回到苏州。

其实，天京的形势早在1861年末就已日趋紧张。占领安庆后，曾国藩又夺取了安庆周边重镇，然后休整部队，增募兵勇，积极准备进军金陵。太平天国方面，在安庆失守后，基本处于束手无策的状态，听任湘军备战，而且还将陈玉成革职处分，使其心烦意乱，屡出昏招，大量派兵出战淮北、河南、陕西，使得皖北的兵力更加空虚。趁此机会，清军向陈玉成发动攻击，由于属下叛变，陈玉成最后被清军逮捕，不久被杀害，皖北防务至此瓦解，太平天国西线形势更加急转直下。

1862年3月，曾国藩指挥湘军大举东下，开始了进攻金陵的军事行动。沿途各地太平军在湘军的全面进攻下节节后退，战略重镇相继失陷，湘军迅速进抵天京城下。对于湘军进兵之神速，洪秀全始料未及，赶忙一日三诏的急调李秀成回援，然而李秀成在苏州的军事会议上却决定避其锋芒、与湘军打持久战，耗上一两年，等湘军锐气丧尽，再与其决战。随后，天京囤积了大量米粮、军火，并调集军队加强防务。一个多月后，鉴于天京形势越来越紧张，洪秀全再次催促李秀成回京，无奈之下，李秀成只得亲自领兵回援天京。

此次由李秀成率领回救天京的共有十三个王，兵马十多万，援军与天京城内守军配合，对围城湘军两翼发起猛攻。此间，太平军内外配合不力，面对已经修筑了坚固工事且士气正旺的湘军没能先消耗敌人，再进行围攻，而是接连数日轮番攻击，以图速胜，结果钝兵挫锐，力屈罢攻，再加之战术安排的不得当，十三王回援天京的作战最终完全失败。

这次作战，李秀成在兵力上占绝对优势，武器装备上也优于围城湘军（在对外国军队作战时，缴获大量先进武器），湘军的唯一优势就是他们拥有水师，能控制长江水道。但最终指挥不当、缺衣少粮的太平军还是输掉了战斗，几乎将天京和太平天国带入了绝境。太平天国自天京内讧以后，虽然出现了陈玉成、李秀成这样杰出的年轻将领，又二破江南、江北大营，在一定程度上挽回了颓势，但在湘军和外国势力的联合绞杀下，最终还是一步一步走向了灭亡。