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现在我们意识到，自由基不纯然是有害的，它们扮演着重要的传讯角色。

细胞最终的命运为何，取决于它是否有能力满足正常的能量需求。组织的命运以及整个器官的功能，取决于组成它们的细胞种类。

解决老年疾病的最佳方法不是针对个别疾病下手，而是同时瞄准所有的目标。解决老化疾病的最佳方式，就是去解决老化本身的基本过程。

第十七节 自动校正机的死亡

要是你在读完前一节后，认为线粒体老化理论不过是胡说八道，我也不会怪你。毕竟，它大部分的预测看起来都完全不对。其中一项预测是抗氧化物应该会延长寿命的最高年限，但似乎是没有这回事。另外一项是线粒体DNA的突变应该会随着老化而累积，但实际上只有最不重要的区域会这样。还有一项是呼吸链的自由基渗漏程度是固定的，因此寿命长短会随代谢率改变；然而，虽然大体是这样没错，但它无法解释例外的存在，象是蝙蝠、鸟类、人类，以及运动悖论（运动员一生中的耗氧量较大，但他们不会老得比阿宅们更快）。事实上，原始理论中唯一看似正确的预测，只有线粒体是细胞内自由基的主要来源这一点而已。这实在称不上是一个有力而健康的理论该有的样子。

现在时候到了，我们应该回头看看上一节被我们搁置在一旁的想法：呼吸链的自由基渗漏不是比例固定的，不是不可避免的，而是天择筛选出来的。经过漫长的演化，自由基的渗漏量已经固定在最适合个别的物种的水平上。于是，长寿的动物代谢率高而漏出的自由基相对较少，而短命的动物通常同时具备高代谢率、易渗漏的线粒体和大量的抗氧化物。当时我们提出了一个问题：拥有涓滴不漏的线粒体要付出什么代价？如果一只老鼠把线粒体对紧一些，并减少它在抗氧化物上的投资，为什么不会为它带来好处？它到底会失去什么？

让我们一路回到第三章，更精确地说，是艾伦对于线粒体DNA的存在本身提出解释的部分。你可能会回想起，他说，每个靠氧气行呼吸作用的物种，都有一些核心基因留下来，而这绝非侥幸。他认为这是为了让呼吸作用的各种条件维持平衡，因为要是呼吸链的组成分子彼此失衡，可能会使呼吸作用无法进行，并导致自由基渗漏。当时我们看到，保留一小队的基因驻守当地，才能针对特定线粒体的需求给予支援，而不是不管三七二十一，就一口气补强所有的线粒体。如果控制权被把持在细胞核基因官僚的联邦政府手上，就会产生后者的状况。艾伦所说的重点在于，线粒体基因会生存下来，是因为留下它们的好处大于坏处。

一个特定的线粒体要怎么传达其需求，说它需要制造更多的呼吸链组成分子？现在我们正进入二十一世纪科学的领域，最好承认我们目前所知无几。我们在第三部看到，艾伦认为线粒体是靠着调节呼吸链产生自由基的速率不来传达讯息：自由基本身就是信号，可以通知细胞开始建造更多呼吸链复合体。这直接说明了限制自由基渗漏为什么会让老鼠蒙受损失——信号的强度会降低，因此也会需要更精细的侦测系统。待会，我们将会看到鸟类可能是用什么方法解决了这个问题，而这种方法为什么不值得老鼠跟进。

如果某个特定线粒体内的细胞色素氧化酶不够，可能会发生什么事？这是我们在第八节思考过的情境。呼吸作用的一部分被阻断，电子在呼吸链上回堵，活性变得更强。氧气的含量上升，因为呼吸作用对氧气的消耗变少了。高含量的氧气和缓慢的电子流，两者相加便意味着自由基生成量的上升。根据艾伦的说法，这正是《制造更多复合体来修补缺失》的信号。我们不清楚线粒体是怎么侦测到自由基渗漏量的增加，不过很多可能性都言之成理。例如，自由基可能会活化线粒体转录因子（它们会启动蛋白质的合成）；或者自由基可能会影响RNA的稳定性。两者都有实际的例子，不过尚未有人证明它们会发生在线粒体内。不论是透过什么方法，总之，自由基渗漏量的上升，会使线粒体DNA制造出更多呼吸作用核心蛋白。这些蛋白质会安插到线粒体的内膜上，而一旦它们被嵌到了膜上，它们就成了灯标，指引其他核基因表现的蛋白在此集合组装。整个复合体组装起来之后，呼吸作用的堵塞便被纠正过来了。自由基的渗漏量再次下降，整套系统也因此关闭。整体而言，这套系统的作用就像一台恒温器，室温下降本身就是启动锅炉的信号 ；然后升高的温度又会使锅炉关闭，因此室温得以调节在固定的两点之间。不过要是室温不会上下波动，这套系统当然就完全无法作用了。同样的，要是呼吸链的自由基渗漏率不会波动，线粒体就无法自我修正，维持适当数量的呼吸复合体了。

如果自由基的信号没有用，那会发生什么事？线粒体基因新合成的呼吸蛋白若是无法阻止自由基外漏，内膜上的脂质（如心磷脂）就会被氧化。在第五章，我们曾说过心磷脂结合着细胞色素氧化酶，因此心磷脂若是被氧化了，细胞色素氧化酶就会挣脱枷锁而被释放。于是呼吸链上的电子流就整个被截断了，呼吸作用也因此陷于停顿。没有了固定的电子流，膜电位便无法维持而瓦解崩溃，凋亡蛋白也流进细胞内。如果这一系列事件只发生在一个线粒体身上，细胞并不一定会执行细胞凋亡，事情要生发似乎有一定的门槛。如果在同一时间，细胞只有少数线粒体失效，那么细胞凋亡的信号还不会强到足以导致细胞死亡，但是线粒体本身会损坏。相形之下，要是有大量的线粒体同时泄出它们的内容物，那么细胞就会收到讯息，开始执行细胞凋亡。

这套灵活的信号系统和原始线粒体老化理论的精神相去甚远。原始的理论认定自由基只有害处；线粒体DNA会继续存在是演化上一个残忍的侥幸；自由基的伤害会每况愈下，造成老化时的退化和痛苦。现在我们意识到，自由基不纯然是有害的，它们扮演着重要的传讯角色。线粒体DNA的奇异存在并非侥幸，它对细胞和身体的健康来说是不可或缺的。此外在对抗自由基伤害方面，线粒体受到的保护比我们过去所设想的更为周全。线粒体的DNA有很多份拷贝（通常每个线粒体内有五到十份拷贝），除此之外，最近也有研究显示，线粒体在修复基因损伤方面也颇有一套，而且它们也可以靠着重组来修正基因损伤。

那么线粒体老化理论在这之后要何去何从呢？你或许会很惊讶，它并没有就此盖棺了结，只是彻头彻尾地转变了。一个新的理论像浴火凤凰般，从灰炉中诞生，然而依旧很重视线粒体所产生的自由基。这项新理论并不归属于任何特定人士，而是由许多相关领域学者的研究成果，一点一滴凝聚而成的。这项理论除了符合实际数据，还带来一项难以估量的好处：它提供了深刻的洞见，帮助我们了解老年疾病的本质，以及现代医学该如何着手治疗它们。严格说来，解决它们的最佳方法不是针对个别疾病下手（就像医学研究目前所做的那样），而是同时瞄准所有的目标。

逆向反应

我们已经知道，线粒体操控着一套灵敏的反馈系统，渗漏的自由基本身，就是调校其性能的信号。不过，虽然自由基是线粒体功能不可分割的一部分，但这不表示它们没有毒性。它们很明显是有毒的，虽然没有像健康杂志说的那么毒。寿命长短确实和呼吸链的自由基渗漏速率有关。虽然良好的关联性不一定代表因果关系，但是没有关联就更谈不上因果关系。如果有两个变因，两者之间从各种角度看都没有关系，那就很难说其中一个变因《导致》了另一个变因；而引人注意的是，除了自由基渗漏，几乎没有其他变因和寿命之间有像这样普遍的关联性，从酵母菌、线虫、昆虫、爬虫类、鸟类，到哺乳类，横跨各种完全不同的族群。为了方便讨论，我们且先假设自由基确实会导致老化。我们要怎样做，才能让自由基的信号角色和它们在传统看法中的毒性获得协调，并且又能符合现有的证据呢？

酵母菌会累积线粒体突变，其速度约是细胞突变的十万倍。人类也会随着年龄累积特定种类的线粒体突变，尤其是在《控制区》的部分。有一点很重要的是，控制区突变常常会占领整个组织，所以同样的突变会出现在几乎所有细胞中。相形之下，在线粒体基因体之编码区出现的突变，虽然会在特定的细胞内复制，但仅有极少数突变的比率可以达到整个组织的百分之一。我曾暗示我嗅到组织中有筛选作用的可疑味道。或许，我们可以将自由基的传信角色和铲除有害线粒体突变的行为连在一起？我们的确可以这么做，而这正是《新》线粒体老化理论的关键所在。

如果在校正线粒体功能的同时，线粒体的DNA上也发生了突变，那可能会发生什么事？我们一步一步地来考虑。如果突变发生在控制区，它不会影响基因的序列，但可能会影响转录因子或是复制因子与DNA的结合。如果这不是完全中性的，那么突变线粒体在面对同样的刺激时，复制基因的频率往往会因此而变高或变低。后果是什么呢？如果突变使线粒体在职务中《睡着》，对复制的信号反应迟缓，那么突变的线粒体可能就会干脆地从族群中消失。面对分裂的信号，《正常》的线粒体会分裂，但突变的线粒体则继续沉睡。相对于正常的线粒体，它们的族群会愈变愈小，最终在细胞组成分的正常汰换中被彻底取代。

相较之下，如果突变使线粒体对同等信号的反应变得更敏捷，我们就会预期看到它的DNA开疆拓土。每次出现分裂的信号，突变的线粒体便会火速行动，因此最终会取代族群中的《正常》线粒体。突变若是发生在干细胞（它们生成的细胞会用来替换组织），就更容易透过干细胞的分裂散播出去。最后可能会接管整个组织。值得注意的是，只要突变本身对线粒体功能没有特别大的坏处，这样的突变多半会占领组织。这是非常有可能的，因为呼吸复合体本身没有问题。就算和需求有一点点不同步，能量还是可以继续正常生成；况且我们先前也看过，阿特帝的团队已证明有个发生在控制区的突变其实是有益的。

那么如果突变发生在基因的编码区会发生什么事呢？为什么这样的突变会接管个别细胞，却不会占领整个组织呢？这一次，线粒体的功能比较有可能会被更改。请想象这个突变在某种程度上影响了细胞色素氧化酶。考虑到不同次单元间的互动需要有奈米等级的精准度，呼吸作用很可能会因此失效，电子也会塞满呼吸链。自由基的渗漏量增加，送出信号要求合成新的呼吸链元件。然而这一次，建造新的复合体并不会改变能量不足的情形，因为新造出来的复合体同样也是不正常的（不过如果亏损不严重，这还是会有点帮助）。接下来呢？结果并不会像原版的线粒体老化理论所说的那样，造成误差灾变，而是会产生更多的信号；有缺陷的线粒体会透过一种名为《逆向反应》的反馈途径，向细胞核通报它的缺失，让细胞得以弥补它的不足。

逆向反应最初是在酵母菌身上被发现的，它会得到这个名称，是因为它似乎逆转了细胞正常的指挥路线，不是由细胞核来指挥细胞的其他部分，而是由线粒体命令细胞核改变其行为——工作事项由线粒体决定，而非细胞核。自从在酵母菌身上发现了逆向反应，我们更发现，包括人类在内，许多较高等的真核生物身上也有一些相同的生化途径。虽然它们确切的信号在细节和含意方面几乎肯定是不同的，但整体而言，它们的意图似乎都一样：修正代谢上的不足。逆向讯息传递会使产能的方式转向无氧呼吸（例如发酵作用），长期而言还会刺激产生更多的线粒体。它也会强化细胞抵抗逆境的能力，使细胞在之后更难熬的时刻更有机会存活。事实上，不靠线粒体就能存活的酵母菌在逆向反应被活化时比较长命。然而我们必须仰赖线粒体，因此同样的效益不太可能套用在我们身上；对我们来说，逆向反应的好处在于修正线粒体效能不足的状况。不过我想，说它让我们长命也是没有问题的，因为要是没有这项机制，我们一定会比较《短命》。

矛盾的是，长久以来，细胞修正能量短缺的唯一方法，就是制造更多的线粒体。如果线粒体有缺陷，细胞试图修正问题，便会制造更多线粒体——所以才会出现不健全的线粒体《占领》细胞的趋势。在长达数年的时间里，细胞可以优待复制受损最少的线粒体。整个线粒体的族群是持续流动的，大约数周更替一次。线粒体可能会分裂（如果它们的缺陷比较不严重的话），不然就是会死亡。死亡的线粒体会被分解，它们的成分会被细胞回收利用。这表示族群持续地在移除受损最严重的线粒体。透过这种方式，细胞可以持续在修正亏损，并几乎无止尽地延长它的寿命。举例来说，我们神经元的年纪通常和我们的几乎相同：它们绝少（如果有的话）会被替换，但是它们的功能并不会失控恶化而导致误差灾变，相反的，它们的衰退微不可察。尽管如此，重返青春之泉是绝对不可能的。虽然那些最具破坏性的线粒体突变会被从细胞中移除，但要让它们恢复成最原始的功能是不可能的，除非完全不使用线粒体（卵细胞会重设它的时钟，靠的就是这种方法，某种程度上干细胞也是）。

细胞愈是依赖有缺陷的线粒体，细胞内的环境就会变得愈《氧化》（氧化意味着偷电子的倾向）。然而当我说它《氧化》时，我的意思不是说细胞无法控制它的内部环境。细胞可以借由改变习性的方式，建立一个新的稳定现状，让一切维持在掌控下。大部分的蛋白质、脂质、糖类和DNA都不会被这项改变所影响。原始的线粒体假说预言，细胞内会出现氧化状况逐步加剧的证据，而这次它的预测还是和事实不符。试图寻找这类证据的研究，多半都无法在年轻和老化的组织之间发现什么重大的差异。实际会受影响的，是运作中的基因的光谱，有大量的证据都支持这项变化。运作中基因的变动，关键在于转录因子的活性——而有些重要的转录因子其活性是取决于它们的氧化还原态（看它们是被氧化还是被还原，得到电子或是失去电子）。很多转录因子会被自由基氧化，然后专门的酶又会将它们还原；两种状态间的动态平衡决定了它们的活性。

此处的原理，就像把金丝雀降到矿井里测试空气是否有毒一样。如果把笼子拉上来时发现金丝雀已经死了，那么矿工就可以采取适当的预防措施，例如先戴上防毒面具才涉险。对氧化还原状态敏感的转录因子，作用就象是金丝雀，警告细胞危险将至，让它可以采取回避的措施。不用等到整个细胞的结构都被氧化（这跟死也没有分别），《金丝雀》转录因子会被氧化。它们的氧化会启动必要的改变，防止更进一步的氧化。例如NRF-1和NRF-2（即Nuclar Respiratory Factors，细胞核呼吸因子）这两个转录因子，它们负责协调新线粒体生成时所需的基因之表现。这两个因子对氧化还原状态都很敏感，这决定了它们和DNA的结合强度。如果细胞内的环境变得比较偏向氧化，NRF-1就会刺激产生新的线粒体，以便恢复平衡，此外它还会诱发其他一系列基因的表现，帮助细胞在过渡期间抵抗逆境。而NRF-2的情形似乎相反，会在环境变《还原》时活化，并在氧化时失去活性。

当细胞内部的状态变得比较氧化，一群对氧还状态敏感的转录因子就会去变更核基因的运作光谱，换一套基因上来。这番更动使光谱远离了标准了常务性基因，转而偏向保护细胞抵抗逆境所需的基因，包括一些会召唤免疫系统的帮助，并引起细胞发炎的中介者。在《氧：建构世界的分子》中我曾主张，这些中介物的活化，有助于解释许多因慢性、轻微的发炎反应而造成的高龄疾病，如关节炎和动脉粥状硬化。虽然实际的运作基因光谱会因组织而异，而且也会随逆境的强度而有所不同，但组织普遍会建立起新的《稳定态》平衡。在新的平衡中，被分配用来进行保养的资源变得比较多，而奉献给细胞原有任务的资源则会变少。这样的情况很有可能稳定地维持数十年。我们可能会注意到我们的精力不如从前，生病时需要花比较长的时间才会康复等等，但这还称不上是末期衰退的状态。

所以总而言之，事情是这样发生的。如果某个线粒体的环境条件变得偏向氧化，线粒体的某些基因就会被活化转录，好制造更多的呼吸复合体。如果这样的可以解决问题，那就天下太平。然而，要是这无法化解目前的情势，那么整个细胞的环境都会变得更加氧化，而这会活化NRF-1这类的转录因子。它们的活化会改变细胞核基因的运作光谱，继而刺激生成更多的线粒体，并保护细胞抵抗逆境。这番新安排使得细胞再次稳定了下来，尽管在它所处的新现况下它很容易受发炎性疾病侵扰。不过细胞和组织的结构几乎都没有被氧化，而且因为通常只有受损最少的线粒体会增殖，所以也几乎没有线粒体突变或受损的明显征象。换句话说，我们之所以不会像原始线粒体理论的预测那样，看到逐步恶化的毁灭性破坏，就是因为线粒体利用自由基来传达危险的信号。而这继而也解释了细胞为什么不会累积太多抗氧化物——它只需要刚刚好的量，这样才能敏锐地察觉转录因子的氧化还原态是否有变化。这就是为什么之前我说生物学《不只》是自由基的化学，而是不断变动的；此处发生的事情几乎完全没有偶然的成分，相反的，这是因应细胞的代谢暗流所做出的一连串适应性改变。

所以线粒体最后是怎么杀死我们的呢？迟早有天会有些细胞耗尽了正常的线粒体。这时如果它再次收到征召，必须生成更多的线粒体，细胞没有选择，只好复制那些不一的线粒体，这就是为什么特定的一些细胞会被不健全的线粒体品系完全占领。但就算是老年人，组织里同时也只会有部分的细胞携带不健全的线粒体，这是为什么呢？因为现在，另一个层级的信号也参与其中。当细胞让自己走到这步田地时，它们就会连同它们故障的线粒体一起被细胞凋亡给移除，这就是为什么我们不会在老化的组织上检测到高含量的线粒体突变。但这样的净化得付出很高的代价——组织会逐渐地丧失功能，随之而来的便是老化和死亡。

疾病与死亡

细胞最终的命运为何，取决于它是否有能力满足正常的能量需求，不同组织的代谢需求不同，所以这个部分也会因组织而异。就像线粒体疾病的状况一样，如果这个细胞平常很活跃，那么它一旦出现显着的线粒体缺陷，很快就会遭细胞凋亡处决。细胞凋亡信号的实际组成为何，我们并不清楚，而且这同样会因组织而异，但有两个线粒体变因很可能参与其中：受损线粒体所占的比例，以及整个细胞的ATP含量。当然，这两者是互相关联的。故障线粒体的复制与拓展，无可避免地会导致ATP入不敷出的状况更为普遍。在大部分细胞中，只要ATP的含量水平低于某个门槛，细胞便会无情地执行自身的细胞凋亡。因为带有故障线粒体的细胞会自行消灭，所以就算是在年长者的组织里，也很少观察到细胞背负着大量的线粒体突变。

组织的命运以及整个器官的功能，取决于组成它们的细胞种类。如果这些细胞可以替换，保有无瑕线粒体族群的干细胞可以分裂并取而代之，那么细胞凋亡所造成的细胞流失就不一定会干扰现况，只要细胞的数量仍维持着动态的平衡就好了。但如果被赐死的细胞基本上是无可取代的，比方像神经元或是心肌细胞，那么组织内有作用的细胞便会逐渐耗损，幸存的细胞就得承担更大的压力，将它们逼向极限，也就是属于它们的代谢门槛。此时，任何其他会迫使细胞逼近极限的因素，都可能会立刻引发某种特定的疾病。换句话说，当细胞随着年龄增长，逐渐逼近它们的极限时，就比较容易被各种随机变因推下细胞凋亡的深渊。这样的变因可能包括环境上的打击（例如吸烟或是感染）以及生理上的创作（例如心脏病发），除此之外，一切和疾病有关的基因也都有所影响。

代谢门槛和疾病的关系相当关键。它说明了线粒体如何会造成这所有的疾病，尽管它们乍看之下完全没有关系。这个单纯的见解说明了老鼠为什么在数年之内就会败给老年疾病，而人类却会花上数十年。甚至，它也有助于解释鸟类为什么不会老得这么《病痛缠身》，以及我们要怎么做人才能一举治愈我们身上的多种疾病。简而言之，它说明了我们怎样才会变得更像精灵。

我已经列举了好几项原始线粒体老化假说的失败之处。现在又有一个：这个假说很难把老化的基本过程与老化相关疾病的发生连在一起。诚然，自由基的生成量与疾病发作时间之间有某种假设的关联性，但如果将以上这句话照字面上的意思来解释，这个理论将被迫预测所有老年疾病都是自由基造成的。这显然是不对的。医学研究已证实，大部分老年疾病的基因和环境因素彼此交织，复杂程度令人大吃一惊；而且它们多半都和自由基及线粒体无关，至少没有直接关系。线粒体理论的支持者花了好几年的时间，设法要找出基因和自由基生成量之间的关系，但却没有什么收获。某些基因上的突变的确和自由基的产量有关，不过这并非通则。已知会造成视网膜退化的基因缺陷有一百多个，会影响自由基生成量的只有不到十个。

莱特和他的爱丁堡同事在一篇优美的论文中提出了问题的解答，这篇文章发表于二零零四年的《自然遗传》期刊上。我个人长久以来一直认为这是世上最重要的数篇论文之一，因为它替我们对老年疾病的看法提供了一个崭新而统一的架构，而这应当会取代现行的标准范式——后者在我眼中既不合理又带来反效果。

今天大多数的医学研究的基本范式是以基因为中心的。这种方式是先找出某个基因，接着查明它会做些什么、如此作用，然后凭空想象出某种解决问题的药理学方案，最后是实际应用这项药理学方案。我认为这个范式并不合理，因为它所凭依的老化观点现在看来是不正确的。在这个观点中，老化只是个堆满迟发性基因突变的垃圾桶，而且这些突变的影响大致上是独立的，所以必须各个击破。你可能会回想起，这正是赫尔登和梅达沃的假说，之前我曾批评过这个假说，因为近代遗传研究已证明老化远比他们所想的更有弹性。只要能延长寿命，则所有的老年疾病都会相应地向后推迟（虽然不是无限期延后）。在线虫、果蝇，和小鼠身上共发现了四十多种可以延长寿命的不同突变，它们基本上都会延缓退化性疾病的发作。换句话说，老年疾病和老化的基础过程密不可分，而后者是有几分弹性。因此解决老化疾病的最佳方式，就是去解决老化本身的基本过程。

莱特和他的同事研究过的主题，是一些已知会提高某种退化性疾病风险的特定突变。它们不问这些基因会做些什么，而是想知道同个突变出现在寿命长短不同的生物身上时，会发生什么事。当然，他们确实常常发现同样的突变，而这并非凑巧。动物模型在医学研究中是很重要的，而疾病的基因模型又立于现代研究的中心。所以，莱特和他的同事需要做的，只是找出那些因为同个突变，而引起了同样的神经退化性疾病的动物模型，然后追查它们的数据便可。其他没有什么特别。他们找到了十个突变，这些突变在五种寿命长度各异的物种身上（小鼠、老鼠、狗、猪，和人类）都可搜刮到充足的数据。这十个突变所引起的疾病各自不同，不过同个突变在不同物种身上都会造成同样的疾病。主要的差异在于时机。以小鼠来说，突变会在一两年内造成疾病；如果是人类，可能得花上一百倍的时间才会造成完全相同的疾病。

有一点必须理解的是，这十个突变都是细胞核DNA遗传下来的基因突变。它们全部都和线粒体或是自由基产量没有直接关系。莱特和其同事研究了亨丁顿舞蹈症的HD基因；遗传性帕金森氏症的SNCA基因；家族性阿兹海默症的APP基因，还有一些会引起视网膜退化疾病，造成眼盲的基因。以上的每个案例中，制药产业都投入了数十亿美元进行研究，因为任何有效的治疗方式都可以让他们每年赚回数百亿美元。这些年来，流向这些研究的创造人才比火箭科学还要多。然而，没有一个案例出现过真正重大的临床突破——我指的是可以真正地治疗疾病，或是使症状的发作时间延迟一个月以上，甚至延后几年的那种突破。正如莱特与他的同事所说（他们说的相当含蓄）：《没有什么状况能使神经退化的速率，发生足以和不同物种间之差异相提并论的改变。》换句话说，透过医学的介入，我们也不可能使疾病进程减缓的幅度变得和物种之间的天然差异一样大。

莱特和他的同事将不同动物的发病时间以及疾病的进程，从症状轻微到重症状况，一一描绘出来。他们发现，疾病的进程和线粒体生成自由基的速率有密切的关联性。换句话说，在自由基生产速率很快的物种身上，疾病发作的时间就比较早，而且进展也比较快（尽管这些和自由基的产量没有直接的关系）。相反的，自由基渗漏缓慢的动物，疾病发作的时间晚了好几倍，进展得也比较慢。这层关系不太可能是巧合，因为它们的关联性太密切了；疾病的发作，很明显是以某种方式和调控寿命长短的生理因素绑在一起的。这层关系也不能归因于基因本身的差别，因为在每个案例中，不同物种的基因缺陷都是完全对等的，生化途径也都是具有保守性的。整体上这也无法归因于自由基，因为这些基因大部分都不会直接改变自由基的产量。而且这也无法连贯到代谢率的其他层面，因为在许多案例中代谢率和寿命长短并无关联，包括鸟类和蝙蝠，还有在此处很关键的人类。

据莱特所说，这种关联性的成因最有可能是，这些退化性疾病全都因为细胞凋亡而造成了细胞流失——而自由基的生成量会影响细胞凋亡的门槛。每个遗传缺陷都造成了细胞的逆境，使得因细胞凋亡而造成的细胞流失量达到高峰。细胞凋亡的发生机率取决于整体的逆境程度，以及细胞达成代谢需求的能力。如果它失败了，无法满足细胞的需求，细胞凋亡就会被启动。而它失败的可能性又取决于细胞整体的代谢状态，而正如我们所知，代谢状态会根据线粒体自由基的渗漏而进行校正。细胞何时会启动逆向反应，并大量复制有缺陷的线粒体而造成ATP的短缺？这取决于它自由基渗漏的基本速率。自由基渗漏得很快的物种离门槛较近，也因此比较容易因为细胞凋亡而失去细胞。

这一切都当然是有关联的，只是很难证明它们之间的关系是因果关系。不过一项于二零零四年发表在《自然》期刊上的研究显示，这其中确实有一组因果关系。这项研究替它的几位资深作者，包括在斯德哥尔摩的卡洛林斯卡研究所的贾伯斯和拉尔森，赢得了欧盟笛卡儿奖的生命科学研究奖殊荣。这个团队将一个基因的突变版本放入小鼠体内，这样的小鼠被称为基因植入小鼠，因为它们身上被植入了一个基因（也就是说某个有功能的基因被加进了它的基因体，而不是像较常见的做法那样，将某个原有的基因剔除）。在这个案例中，被植入的基因表现的是一个已知具有校对功能的酶。校对酶就像一名编辑，DNA复制时所输入的任何错误都会被它改过来。然而，在他们的研究当中，研究人员植入的基因是故障的酶，在校对时反而很容易出错。易于出错的校对酶就像差劲的编辑，发生错误比平常还多。这项研究植入的基因所表现的校对酶专门在线粒体上作用，所以它留下的错误都在线粒体的DNA上，而不是细胞核。成功地将这个粗心编辑送上岗位后，研究人员的确也得到了比平常多上好几倍的线粒体错误，或说突变。这项研究有两个有趣的发现。其中登上标题的发现是，受影响的小鼠寿命缩短了，而且许多和年龄有关的毛病发作的时间也提早了；这些毛病包括体重减轻、毛发脱落、骨质疏松、脊柱后弯（驼背）、生殖力下降，还有心脏衰竭。然而这项研究最有趣的发现可能是突变的数量不会随年龄增加。随着小鼠逐渐变老，身体组织内的线粒体突变仍然维持相对稳定。就像人类一样，突变的承载量在老化期间也不会有很大的改变。

尽管我们还不确定这其中的原因，但我想应该是因为只要细胞背负的突变多到使它无法运作，它就会干脆地被细胞凋亡给消灭掉，使人产生线粒体突变不会随年龄累积的印象。总之，这项研究确定了线粒体突变在老化上的重要性，不过并不符合原始线粒体老化假说的预测，没有大量的线粒体突变累积而导致《错误灾变》。不过这些发现确实支持修订版的线粒体假说，在这个版本里，自由基信号和细胞凋亡一直在缓解突变的重担。

从这个想法中诞生了几个关键的重要结论。首先，线粒体的突变似乎真的会影响老化和疾病的进展，尽管我们有可能看不到这些突变——它们会连同宿主细胞凋亡消灭。第二，其他和个别疾病有关的基因会使细胞整体的逆境再加剧，让细胞更容易死于细胞凋亡。从莱特的研究中我们看到，不管基因的产物为何，突变是什么样的突变，都无关紧要；如果考虑物种间的差异，就会发现细胞死亡的时机及模式和基因本身几乎完全无关，而是取决于细胞离细胞凋亡的门槛有多近。这就表示，试图针对个别的基因或是突变进行临床研究，是没有意义的；而这又意味着整个医学研究的队伍都走错了方向。第三，竭力阻止细胞凋亡的研究策略多半也会失败。因为，细胞凋亡只不过是一种处置破损细胞的好方法，干干净净，不留血迹。既然细胞已经无法履行其任务了，那就算阻止细胞凋亡，也无法解决这个根本的问题；它们还是难逃一死，只是从细胞凋亡改为坏死，留下一地斑斑血迹，这只会让事情变得更糟而已。最后是至关重要的一点，只要自由基的渗漏变慢，所有老年的退化性疾病，都可以延缓个几百几千几万倍，甚至还有可能完全消失。如果可以将奉献于医学研究的数十亿美元拨一部分来研究自由基的渗漏，我们有可能会一举治愈所有的老年疾病。就算以保守的眼光来看，也能说这是自抗生素以来最伟大的医疗革命。所以，这是否可行呢？

2024-07-06 16:42:19