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一个道理的反面，也许是更深刻的道理。

两性的存在是为了确保细胞核和线粒体是否能配合得天衣无缝。

线粒体不只对我们生命诞生至关重要，对其尾声亦然。

第十五节 为什么会有两种性别

我们在第十三节看到，两性之间最深刻的差别和线粒体的遗传有关。雌性特化出大而不会移动的卵细胞，提供线粒体（以人类来说约有十万个），雄性则特化出小而可动的精细胞，并将线粒体从中排除。我们探索了这个奇异行为背后的原因，并且发现，这似乎可归因于遗传相异的线粒体族群彼此之间的冲突。为了杜绝冲突发生的机会，个体通常只会继承来自双亲中一方的线粒体。但我们也遇到了许多和不符合这条单纯规则的例外，比如真菌、树木、蝙蝠，甚至包括我们自己。在第十四节，我们细细地探究我们自身，想从大量的人类数据看看它们是否支持冲突论点。这些数据引发争议，并唤起激情，因为它们与我们本身的史前考古史息息相关。不过，从这些争论中慢慢成形的连贯故事，对两性差异更深一层的原因提供了迷人的见解。在这一节中，我们会试着将这些见解集合起来，研究出一个更令人满意的答案，回答两性之谜。

冲突论点的要点在于，互不相像的线粒体族群可能会为了传承而彼此竞争，阻止这种冲突的唯一方法，就是确保卵所接收的线粒体在遗传意义上都完全相同。唯一能保证它们全部相同的方法，就是确保它们都来自同一个来源，即同一个亲代。混杂被认为是致命的。绝不容许线粒体混杂（异质体）的信念，支撑起人类线粒体族群遗传学的句句经文。根据这经文，雄性线粒体很快会被从卵中移除，不会传给下一个世代。这意味着，线粒体只会沿着母系，透过无性复制遗传。因此，线粒体DNA基本上会维持不变，因为它们没有重组的机会。即便如此，不同族群、不同人种的线粒体DNA序列之间，还是渐渐地出现分岐，因为数千数万年来，它们也会累积一些偶发的中性突变。据推论，这些累积起来的突变应该会忠实地留存基因体中，因为天择据称是不会作用在线粒体基因上的，或起码不会作用在没有编写蛋白质密码的《控制区》。既然不会发生净化筛选，这些突变就不会被踢出基因体，因而得以一直留在原地，沉默地见证历史的流转。

来自人类演化的启示，将这些信条全部抹上了泥巴，并暗示还有更深层的机制在作用。这不是说基因体冲突是错的，但它只占了一部分，并非全貌。让我们拨开这些泥巴仔细瞧瞧。我们已经知道，线粒体重组的确会发生，或许在人类身上非常罕见，但在其他物种则比较普遍，例如酵母菌和贻贝。它不像我们过去所认为的那般，是个禁忌。另外，重组发生的条件，也就是异质体（互不相同的线粒体混杂在一起），远比自私冲突模型所暗示的更为普遍。有百分之十到二十的人身上都可以看到某种程度的异质性，在其他物种也很常见。然后，我们也知道线粒体基因变异的速度有某种落差。从家族成员之线粒体DNA的突变率推算，每八百年至一千两百年会出现一个突变；而从人种长期的分化看来，速率是每六千年到一万两千年一个突变。如果说是因为很多变异都被天择淘汰了，就可以解释这样的出入。虽然这和经文内容有所抵触，但现在有很好的证据显示，天择的确会作用在线粒体基因上，方式微妙，而且无孔不入。

所以为什么会有两种性别呢？想想线粒体。它们不是独立的存在，而是细胞这个更大系统的一部分。线粒体包含了两种不同基因体所表现的蛋白质。其中大部分是细胞核的基因所编写的，约有八百个；只有剩下的十三个是由线粒体基因表现，它们全都是呼吸链的大型蛋白质复合体上的重要亚单元。线粒体所编写的蛋白质对呼吸作用相当重要。线粒体和细胞核这两个基因体之间必要的交互作用，正说明了为什么要有两种性别。我们来看看原因为何。

线粒体的功能，极度仰赖细胞核与线粒体两者所表现的蛋白质之间的交互作用。这个双重控制系统可不只是个碰巧固定下来的偶然：它是演化成为现在这个样子的，而且还在持续地优化，因为这是满足细胞需求最有效率的方式。如同我们在第三章所见，线粒体保留一小部分的基因是为了正向的原因：线粒体需要一个反应快速的单位来维持有效的呼吸作用。相形之下，可以被成功转移到细胞核内的基因，多半都已经送进去了；它们待在那里有很多好处，其中一项是可以压制线粒体这个麻烦房客的独立性。

只要细胞核和线粒体表现的蛋白质之间有一丁点的不匹配，都可能会造成毁灭性的后果。线粒体功能的精微控制不只影响能量的供应，也会影响其他和生命及死亡有关的议题，如细胞凋亡、生育能力、性、恒温、疾病，及老化。不过，双重基因体控制的成果怎么呢？婴儿是大自然的瑰宝，他们证明了大自然所能达成的奇妙和庇护，近乎奇迹，但完美是要付出代价的。不孕症相当普遍，许多夫妻努力多年只为能拥有小孩。就算是具有生育能力的夫妻，早产（通常没有临床症状）也是通则而非例外：约有百分之七十到八十的胚胎在妊娠第一周便自发性流产了，准父母本身可能毫不知情。许多这类的早产事件发生的原因至今依旧不明。

通常问题可能和两个基因体之间的交互作用有关——核基因的产物需要和线粒体基因的产物通力合作。在哺乳类，线粒体的突变率很高，平均比核基因高上二十倍，有几处甚至高达五十倍，这是因为线粒体DNA监控呼吸链所产生的自由基，而自由基容易致癌。不只是这样。有性生殖每一代都会让细胞核基因重新洗牌。表现线粒体蛋白质的基因分别坐落在不同的染色体上，因此每过一代它们就会拿到一手不同的牌。这样的结果造成了严重的混和搭配问题。呼吸链的蛋白质是以纳米等级的精确度彼此衔接的。试举一个例子，细胞色素c（由核表现）必须结合在细胞色素氧化酶的一个重要亚单元上（由线粒体表现），才能传递它们的电子。如果没有精确结合，电子就无法传递，呼吸作用就会陷入停顿。当电子没有在呼吸链上流动，它们就会形成自由基。这些自由基会氧化膜上的脂质，释放细胞色素c，引发细胞凋亡。从这个角度来看，细胞色素c在细胞凋亡时那意外之外的角色，不显得没有那么奇怪，反而是理所当然了。如果细胞因为核基因和线粒体基因不相配而无法进行呼吸作用，这便会快速地将它们终结。

由于两者必须配合得天衣无缝，因此线粒体和细胞核的基因彼此同步地共同适应是很重要的，否则呼吸作用便无法进行。原则上，共同适应的失败会直接导致细胞凋亡造成的早夭。共同适应的直接证据正逐渐在增加当中。如果用一段大鼠线粒体DNA置换小鼠的线粒体DNA，蛋白质会正常进行转录，但呼吸作用会停止，因为，大鼠的线粒体蛋白质，无法和小鼠细胞核表现的蛋白质适切地互动。换句话说，呼吸作用的调控非常严苛，不只是控制DNA转录和蛋白质转译而已。同物种内的差异比较细微，但线粒体和细胞核基因之间只要稍有不合，就会影响呼吸作用的速度和效率。有一点很重要的是，在演化的整个过程中，细胞色素c和细胞色素氧化酶的演化速率完全同步，尽管两者应有的变异速率相差超过二十倍。想必，会使呼吸作用效率降低的新变种都被天择淘汰了。天择筛选过必留下痕迹；线粒体的序列上所保留的变化多半是所谓的中性置换（不会改变蛋白质的序列），从这件事上我们就可以看出端倪。在线粒体基因上，中性置换相对于《有意义》置换的比例远远高出一般，这暗示改变序列意义的突变都被天择淘汰了。还有其他迹象显示，这些基因的意义是生命体不惜一切代价也要保存下来的。有些原生动物如锥虫，竟然会罔顾DNA序列的改变，修改其RNA序列，只求保留原始的意义。而且线粒体有一些不符合通过基因密码的例外，这同样可以解释为：尽管其DNA序列出现了变化，它们仍企图维持基因的原始意义。

考虑这一切，我们可以说，之所以要有两种性别，是因为双基因体系统需要线粒体和细胞核基因的密切配合。如果配合得不好，就会妨害呼吸作用，而且细胞凋亡和发育异常的风险也会大幅增加。有两项因素持续地在扯着配对精确度的后腿：一是线粒体DNA远高过一般的突变率，二是细胞核基因每一代都会被性打散重组。为了确保每一代的配对尽可能的完美，让一组线粒体基因和一组细胞核基因进行配合测试是必要的。这说明了为什么线粒体基因必须只来自亲代中的一方。如果它们来自双亲，那就会有两组线粒体基因和一组细胞核基因配对。这就象是让两个体格不同的女人搭配同一个男人，三个人一起跳交际舞。不管他们的个人表现多有水准，这乱舞的三人组很容易就会摔得十二脚朝天。要跳出真正的代谢华尔兹只需要两个舞伴——一个线粒体，以及一套核基因。

这个答案有两个重要的意涵。首先，它轻易地纳入了既有的模型，同时也解释了先前在人类演化研究时注意到的明显异数。要让一组线粒体基因体和一组细胞核基因体配对，线粒体基因体（普遍来说）必须遗传自单一亲代，单亲遗传的倾向就是这样出现的。如果双亲都会遗传线粒体，那就很容易妨害呼吸作用的效率，因为这两个线粒体族群被迫和同一个细胞核共舞。如果不同的线粒体基因彼此竞争，情况还会更恶化，就像怎么冲突理论所说的那样。然而请注意，某种程度的异质性和重组还是合理的，因为有时这反而可能提供最好的基因体配对。这可以解释人类演化研究的意外发现（异质体、重组还有天择筛选）。最重要的角度不是线粒体族群的《纯粹》，而是线粒体基因在细胞核背景上的作用效率如何。

第二，双重控制假说给了天择一个下面的依据。自私冲突理论的一个问题是，筛选只能用来淘汰基因体冲突的负面结果。然而我们发现，在很多状况下，异质体的存在也不会使两个基因体有明显的竞争——例如被子植物、某些真菌，还有蝙蝠。如果基因体竞争的负责影响有限，那为什么天择通常会偏好单亲遗传？假如单亲遗传大多数的时候都主动带来益处，而不仅仅是偶尔可以减轻坏处，就会造就这样的现象。双重控制理论提供了一个很好的理由，说明现状为什么会是如此：最适个体的线粒体DNA通常只遗传自母亲，因为这么做能使细胞核和线粒体的基因体完成最好的配对。而如果子代中的最适者往往只从双亲中的一方继承线粒体基因，我们就已完成了两性的条件：雌性供应线粒体，雄性通常则不会。

所以，筛选是在何处作用，又是如何作用，才能确保细胞核和线粒体基因之间的和谐呢？可能的答案是：发生在雌性胚胎的发育过程中，那时绝大多数的卵细胞，或是卵母细胞，都会死于细胞凋亡。最适细胞显然通过了一个筛选线粒体功能的瓶颈。虽然我们对于这个瓶颈的运作方式几乎一无所知，瓶颈的存在本身也还有争议，但其概要完全符合双重控制假说的预测。筛选卵母细胞的标准，似乎是它们的线粒体在细胞核背景上的运作状况。

线粒体的瓶颈

受精卵（合子）内含有大约十万个线粒体，其中百分之九九点九九都来自母亲。在胚胎发育的最初两周，合子会分裂数次，形成胚胎。每一次分裂，线粒体都会被分配到子细胞中，但它们本身不会积极地分裂，而是着静止的状态。因此在妊娠的初期，发育中的胚胎只能拿承袭自合子的十万个线粒体凑合着使用。在线粒体终于开始分裂之前，大部分细胞内的线粒体数目都已经减为数百个。如果它们的功能不足以支撑发育所需，胚胎便会死亡。能量衰竭造成的早产比例有多少？这点不得而知，但能量不足，的确造成了许多线粒体在细胞分裂时无法顺利分开，导致染色体的数目异常，例如三染色体症（同种染色体有三条，而非一对）。这些异常胚胎几乎都无法发育足月；实际上只有二十一号三染色体症（二十一号染色体有三条）症状比较轻微，能够产下活胎；即便如此，带着这种异常出生的婴儿会患有唐氏症。

在雌性的胚胎中，可辨识的卵细胞（原始卵母细胞）最早出现在发育的第二到第三周。这些细胞究竟含有多少线粒体，答案众说纷纭，估计的范围从十个以下到两百个以上。最具权威性的研究来自澳洲的生殖专家约翰逊，他的答案接近这个范围的下限。不论如何，这便是线粒体瓶颈的起点，最好的线粒体会通过这个过程脱颖而出。如果我们依旧坚持遗传自母亲的线粒体彼此完全相同，这个步骤就会显得莫名其妙，然而，取自同一个卵巢的不同卵母细胞，其线粒体序列其实拥有惊人的多元性。贝瑞特以及他在纽泽西州圣巴拿巴医疗中心的同事，在他们的研究中证明，在一名正常女性的身上，半数的未成熟卵母细胞都含有变异的线粒体DNA。这些变异大部分是遗传得来的，因此，早在发育中雌性胚胎的未成熟卵巢中，它们一定就已经存在了。更重要的是，这种程度的多样性是筛选后留下的结果，那么在发育中的雌性胚胎，也就是筛选进行的地方，线粒体序列想必更是五花八门。

筛选是怎么运作的呢？瓶颈意味着每个细胞只会有几个线粒体，这样它们比较可能都拥有同样的线粒体序列。不只线粒体的数目变少，而且每个线粒体只会有一套染色体，不像平常那样有五到六份拷贝。这样的限制排除了滥竽充数的可能，有效地将线粒体的所有缺陷赤裸裸地展示出来，把它们的不足之处放大，让这些缺陷可以被侦测出来，然后将它们移除。然后下一步是增殖，迅速摆脱瓶颈的限制。在建立起单一纯系线粒体和核基因之间的配对后，有必要测试一下它们合作的状况。测试的时候，细胞和它们的线粒体都必须分裂，而这就得仰赖线粒体和细胞核双方的基因。在电子显微镜的观察下，线粒体的行为相当引人注目，它们围绕着细胞核，就像一条珠链。这种不寻常的配置结构，一定表示线粒体与细胞核之间进行着某种对话，但目前我们对此几乎一无所知。

在妊娠的前半期，胚胎内的卵母细胞经过复制，从第三周时的一百个进展到五个月时的七百万个（增加约2的十八次方倍）。每个细胞内的线粒体数目攀升至约一万个，所有生殖细胞内加起来约有三百五十亿个线粒体，大规模地增加了线粒体的基因体。接着便是筛选。筛选如何运作我们并不清楚，但到了出生时卵母细胞的数量已从七百万降为两百万，整整耗损了五百万个卵细胞（多么惊人！），接近总数的四分之三。损耗的速度在出生之后减缓，不过等到初经来潮的时候也只剩下三十万个卵母细胞了；到了四十岁，也就是卵母细胞的生育能力急剧下降时，只剩下两万五千个。在此之后，数量以指数曲线下滑，直到停经。胚胎的数百万个卵母细胞之中，总共只有大约两百个会在女性的育龄期间通过排卵排出。我们很难不去相信这其中有某种形式的竞争存在；只有最好的那些细胞会胜出，成为成熟的卵母细胞。

的确有些现象暗示净化筛选正在进行。刚刚提过，正常女性卵巢里半数的未成熟卵子，其线粒体序列都有错误。这些未成熟的卵只有一小部分会顺利成熟，而成熟的卵中又只有一部分会成功受精发育为胚胎。我们不知道什么在筛选最好的卵，不过我们知道，在早期胚胎中，线粒体的错误会一路下降，最后剩下大约百分之二十五。有一半的故障已被排除，这暗示其间确实发生过某种筛选。当然，大部分的胚胎也无法发育成熟（绝大多数在妊娠的最初几周就会死亡），原因为何我们依旧是不知道。尽管如此，我们知道新生儿线粒体的突变发生率，相比于早期胚胎是非常低的，这暗示着肃清故障线粒体的行动确实曾发生过。此外还有其他间接证据显示了线粒体筛选的存在。举例来说，如果卵母细胞的筛选代理了作用在成体身上的天择，以防白白浪费制造成体所需的庞大投资，那么，估计那些在少数后代身上投下最多资源的物种，应该会有最好的《过滤网》，用来筛选最高品质的卵母细胞——因为要是出了差错，它们的损失会最惨重。事实似乎确实是这样。子嗣最少的物种，它们的线粒体瓶颈也最严苛（每个成熟卵母细胞中的线粒体数目最少），在发育过程中被淘汰的卵母细胞也是最多的。

虽然不知道这番筛选如何作用，但我们很清楚，失败的卵母细胞会死于细胞凋亡，而细胞凋亡当然会牵涉到线粒体。注定要死的卵母细胞，可能可以靠着注入更多的线粒体而保留下来，而这正是卵质转移的基础，我们之前曾提过这个技术。这个粗糙的伎俩确实可以避免细胞凋亡，这暗示卵母细胞的命运的确取决于能量的可得性，而且是否能发育足月的确和ATP的含量普遍有关联性。如果能量水平不足，细胞色素c就会被从线粒体释放，而卵母细胞便会执行细胞凋亡。

总而言之，有很多引人的线索显示，在卵母细胞内会发生针对线粒体和核基因的双重控制系统所进行的筛选，虽然目前几乎没有直接证据。这是货真价实的二十一世纪科学。可是，如果能证明卵母细胞是测试线粒体运作效能的场所，会被用来测试它们与核基因的配合状况，那这就会是个很好的证据，可证明两性的存在是为了确保细胞核和线粒体是否能配合得天衣无缝。现在，我们已经根据线粒体的性能选出了一个卵母细胞，最不想要的就是有大量的精子线粒体加进来捣乱，因为它们适应的是不一样的细胞核背景，会扰乱既有特别关系。

关于卵母细胞的线粒体和细胞核基因之间的关系，还有很多是我们所不知道的，但若主角是另外一些比较老的细胞，我们则对这层关系知之甚详。在老化的细胞中，线粒体基因累积了许多突变，双基因体控制便会开始崩坏。呼吸的效能下滑，自由基的渗漏增加，而线粒体开始引发细胞凋亡。这些细微的变化随着我们的老化而愈演愈烈。我们的能量减少了，我们愈来愈容易罹患各式病症，我们的器官缩小枯萎。在第七章，我们将会看见，线粒体不只对我们生命诞生至关重要，对其尾声亦然。

2024-07-06 16:41:13