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癌症是个体内部的冲突下诞生的可怕鬼魅。

联系生与死的枢纽，就坐落在次细胞结构中的一个分子上。

线粒体掌控着细胞的命运，它们决定了细胞的生死。

第十一节 体内的冲突

癌症是个体内部的冲突下诞生的可怕鬼魅。一个细胞选择脱离身体的集中控制，像细菌那般增殖。在分子层级上，这一系列事件是天择实际动作情形的最佳示范。让我们快速地思考一下这是怎么一回事。

癌症多半是基因突变的结果（但并非绝对）。单一突变通常不够。一般而言，一个细胞要在特定的某些基因上，累积八到十个突变，才会转型为恶性细胞，转型的细胞会将它的私人利益放在身体的整个利益之上。基因的突变往往会随着我们的年岁增长而随机地累积，但特定的组合才会引起癌症：通常突变必须发生在两类基因上，它们分别被称为致癌基因和抑癌基因。这两组基因表现的蛋白质都参与控制正常的《细胞周期》——透过细胞周期，细胞回应来自体内其他部分的信号，走向增殖或是死亡。致癌基因的产物通常会在受到特定刺激时通知细胞进行分裂（例如在受感染后取代死去的细胞），但在癌细胞里，这种基因的开关会卡在《开》的位置，关不起来。相反的，抑癌基因通常是在细胞分裂不受控制时被拿来当做刹车，使细胞进入静止状态，或是强迫他们自杀。在癌细胞，这些基因的开关往往固定在《关》的位置而无法打开。细胞内有大量的关卡和制衡机制，这就是为什么一个细胞在转变为癌细胞前平均会需要八到十个特定的突变。有癌症遗传倾向的人可能从父母身上继承了一部分的突变，使得他们发病的门槛变低，不用累积那么多《新》的突变就会引发癌症。

转型的细胞不再正常回应身体的指示。当它们增殖，便形成了肿瘤。然而良性的增生和恶性的肿瘤还是有很大的区别，还需要发生很多变化癌才会扩散。首先，肿瘤需要供养，才有可能长到直径数毫米以上。透过肿瘤的表面缓慢地吸收养分，已经不够了——肿瘤细胞需要来自内部的血液供应。要获得血液供应，它们需要生成正确的化学传讯因子（或称生长因子），剂量要恰如其分，才能刺激新的血管往肿瘤内部生成。要再一步增生，就得分解周围的组织让肿瘤可以占领这些空间：这些细胞必须喷出强效的酶分解组织结构。而最令人畏惧的一步，或许就是癌跨足到体内其他部位——癌转移。癌转移所需具备的物质彼此对立但也很明确。细胞必须要够滑溜，让它能从肿瘤的掌握中逃脱，但又要够黏才能附着在体内别处的血管壁上。它们透过血液或淋巴系统移动时，要能避开免疫系统的监视，这通常是靠一群细胞黏在一起彼此《掩护》（黏在一起还得先克服它们的滑溜）。到达目的地时，这些细胞必须能在血管壁上钻出一条路，进入后方安全的避难所，也就是组织——然后要停下来。而且，在整趟赌命的孤独旅程之后，它们必须仍保有增殖的能力，在另一个器官的新大陆上，建立一个癌细胞殖民地。

幸好，绝少有细胞生来就具备转移型癌症所需的辩证性质。可是我们之中几乎没有人不会被癌症骚扰，若非我们本人，就是我们的家人、亲属，还有朋友。那么，细胞是怎么获得它们需要的所有物质的呢？答案是：癌细胞是透过天择演化出来的。在我们一生的旅程中，细胞会获得数百个突变，其中一些可能碰巧影响到控制细胞周期的致癌基因。如果一个细胞挣脱了平时阻止它增殖的枷锁，它就会大量增殖。很快的它就不再是一个细胞，而成了一整群的细胞，全都忙着累积新的突变。这些突变有很多是中性的，其他则对细胞有害，不过或迟或早会出现某些突变，使得一个细胞向恶性肿瘤多跨出一步，接着又一步，然后再一步。每一次，它们的后代都会增殖，原本的一个突变株，变成一个激增的族群，直到这个族群又被一个进一步适应的细胞取代。在几年之内，甚至只要几个月，这个身体就会被癌症侵袭得千疮百孔。癌细胞没有未来——它们注定会死亡，和我们一样。它们单纯只是在做它们该做的事情：生长并且改变。而主导这整个过程的是变异和筛选冷酷无情的盲目逻辑。

癌症的节选单位是什么？是基因还是细胞？把细胞本身想成是自私的单位比较合理，就像之前看过的细菌一样。这些细胞的复制不靠性，而是跟细菌一样行无性复制。这些细胞的基因可能会变化得比表现型来得快，表现型在很多方面，包括显微镜下的外观，都会保持本来的样貌（至少在一段时间内）。就算是转移的癌细胞也会泄漏它们的出身：如果我们仔细观察肺部的一种肿瘤，通常都能分辨出它是来自肺泡细胞的《原发》肿瘤，还是从乳房之类的远端组织转移来的《次生》肿瘤。会知道这点是因为它们还保留着一些《乳房》细胞的返祖性状，例如制造荷尔蒙。在此同时，癌细胞的基因不稳定性也相当恶名昭彰：染色体消失，或是断裂，或是在狂野的重组之下被黏在一起。因此这些细胞虽然保有和原本相似的外观，但它们的基因则是被突变和重组彻底打乱，不复辨认。如果有个《自私》的演化单位，那一定是细胞，它一路越过所有的障碍，直到终于杀死自己的宿主，这段历程所承载的命运之沉重，不逊于马克白。

在癌症中，《自私》这个字眼听起来象是空话。若说恶性肿瘤是在争取自由，让细胞自行其是，是没有道理的——这只是《机器里的幽灵》，这些细胞纯粹只是毫无意义地退回《个体》演化出来之前的版本。在这层意义上，癌症为演化的纯粹无目的，赋与了一种淡漠而空虚的印象。细胞复制，然后复制得最好细胞留下最多的子代。仅此而已。很难想到癌症还有什么更深层的意义：这是盲目的机械动作，除此之外什么都不是。对照于其他的缩影演化系统所透露的风景，如细菌感染，尽管细菌尽一切手段只顾复制，它们的行为还是有股强烈的目的气氛：我们或许会觉得感染很讨人厌，但我们会承认细菌这么做是有原因的——为了它的生活史，为了未来，为了某种《目的》。它们不会注定走向悲惨的命运，而是会继续感染其他个体。（当然这样的差异本身也是我们想象出来的——不管细菌还是癌症都没有任何《目的》。然而，癌症是个很好的例子，因为癌细胞显然不具备在细胞之外存活的能力，所以我们可以很清楚地看见，它们在自我复制上的短暂成功，其实也是一场空。）

就算癌症没有意义，它至少也展现了打造一个个体所须克服的障碍。如果直到今天我们还抵挡不住癌症的无法无天，最早的那些个体又怎么有机会？在组合关系比较松散的那些日子，逃兵和细菌一样有机会自己生活，逃亡的结局不是一场空。最早的个体是如何镇压身上那些细胞的反叛倾向？它们的做法似乎和今天的我们一样：透过一种名为计划性细胞死亡，又称细胞凋亡的机制，处理掉违规的细胞——它们强迫异议份子自杀。细胞凋亡甚至也存在于那些有时独立生活，有时生活在群落里的细胞身上，从这里便产生了一个问题：细胞凋亡是如何，又是为什么会在单细胞的生物身上演化出来？一个有能力独立的细胞，为什么会《同意》杀死自己？

我们对细胞凋亡的认识，多半是靠着研究它在癌症所扮演的角色而来的。我们所知愈多，就愈会意识到线粒体在细胞凋亡中扮演着关键的角色。而当我们循迹回顾我们的演化之路，便会发现，细胞凋亡来自最早的真核生物，从线粒体和宿主细胞间的操控权之争里演化出来——远在群落出现之前。

死亡预言的编年史

细胞死亡主要可以分成两类：暴力、无预警、快速的终结，这被称为坏死，会在地毯留下斑斑血迹污溃；以及无声无息地蓄意吞下氰化物，这种是细胞凋亡，所有和此一事件有关的证据都会不翼而飞。这是密探的下场，而且似乎也很适合体内的史达林式政权。相比之下，坏死造成的死亡会引起难以控制的发炎反应，等同于一发不可收拾的警方调查，会挖出更多的尸体，而且骚动要等到很久之后才会平息。

从历史的观点来看，生物学家一直有种奇怪的抗拒心理，不愿意完全承认细胞凋亡的重要性。毕竟生物学是研究生命的学门，而死亡感觉起来是种没有生命的状态，不在生物学负责的范围内。许多计划性细胞死亡的早期观察都被当做奇闻异事，没有更深远的意义。一宗最早的观察纪录是在一八四二年，来自德国的革命家兼学者兼唯物主义哲学家福格特，他因政治立场被迫逃到日内瓦，而他和拿破仑三世的交易，在其后使他成为马克思一八六零精采的论战小手册《福格特先生》攻击的目标。但记得他的严谨研究或许比较有教育意义。他研究的是产婆蟾蜍从蝌蚪变为成体的变态过程。具体来说，福格特使用了显微镜追踪蝌蚪那有弹性的原始脊椎——脊索。脊索的细胞会转变为成体蟾蜍的脊柱吗？还是它们会消失，让位给构成脊柱的新细胞？最后证明答案是后者：脊索的细胞会死光（我们现在知道那是透过细胞凋亡），被新的细胞取代。

十九世纪的其他观察也和变态有关。在一八六零年代，伟大的德国演化学先驱伟斯曼注意到，在毛虫转变为蛾的过程里，很多细胞会沉默地相继死亡，但令人好奇的是，他没有就这项发现与老化死亡之间的关联进行讨论，而老化及死亡正是日后使他成名的主题。在此之后，有关秩序性细胞死亡的进一步描述，多半来自胚胎学——发育的过程中所发生的种种改变。其中最惊人的是发现鱼和鸡的胚胎里，有一整群神经元（神经细胞）会陆续死亡。而且我们的胚胎也是如此。在胚胎发育的过程里，神经元一波一波地消失。在脑部的某些区域，发育初期所形成的神经元，有百分之八十在出生前就会消失——细胞的死亡让脑部的《配线》可以达到很高的精确度：特定的神经元之间建立起功能上的连结，使神经元网络得以形成。不过这个普遍的雕刻主题同样也充斥在整个胚胎学的领域里。就像雕刻家削盘大理石创造出艺术作品一样，完成身体这件雕刻品靠的不是加法，而是减法。例如我们的手指和脚趾，是指间的细胞依序死亡而形成的，而不是从《树椿》上一支一支分别延伸出来的。如果是像鸭子这样有脚蹼的动物，这些细胞不会全部死亡，所以趾间还保留着蹼。

尽管细胞凋亡在胚胎学上很重要，但它在成体身上扮演的角色直到最近才获得重视。细胞凋亡（Apoptosis）这个名称本身，是在一九七二年，由阿伯丁大学凯尔、韦立和柯里创造出来的，他们听从该校的希腊语教授寇马克的建议为其命名（意思是《衰微》），并在他们发表于《英国癌症期刊》的论文标题上开宗明义地介绍：《细胞凋亡：一种广泛影响组织动力学的基本生物现象》。这个字古希腊人曾经使用过，最早开始用它的人是希波克拉底，意思是《骨头的衰微》，这个晦涩的字眼是用来表示绷带下的断骨受到坏疽的侵蚀；而之后盖伦将它的意义沿伸成《痂的脱落》。

时间回到现代，凯尔注意到老鼠的肝脏尺寸不是固定的，而是会随血流的波动而机动性地改变。如果流经老鼠某几个肝叶的血流减弱了，受影响的肝叶就会补偿性地在数周内逐渐变小，因为细胞凋亡使一部分细胞消失了。相反的，如果血流恢复了，肝叶又会相应地在几周内增加重量，因为细胞会回应这项刺激而增殖。这样的平衡措施普遍适用于很多地方。人体每天都有数百亿的细胞死去，并被新的细胞取代。那些死去的细胞不会遭遇暴力而无预警地终结，而是在无人知晓的情况下，安静地被细胞凋亡移除。和它们死亡相关的所有证据都会被邻近的细胞吃掉。以上这代表在体内，细胞凋亡会和细胞分裂取得平衡。因而也代表细胞凋亡和细胞分裂对正常生理同样重要。

在一九七二年的那篇论文里，凯尔、韦立及柯里提出了一些证据，证明在许多风牛马不相及的状况里，这种细胞死亡的形成基本上都相仿——它出现在正常的胚胎发育，也出现在畸胎发生时（胚胎的畸形发育）；在健康成体的组织，在癌症，也在肿瘤退化的过程里；它还会被用来裁缩组织中那些弃用及老化的部分。细胞凋亡在免疫功能上扮演的角色也很关键：在发育阶段，那些会对抗自己身体组织的免疫细胞会发生细胞凋亡，这使得免疫系统能够区别《自己》和《异己》。而之后，免疫细胞可以诱导受损或受感染的细胞自行发生细胞凋亡，借此发挥许多功效。免疫细胞的这种节选检查，可以在初期癌症细胞发生变化，开始增殖之前，将它们排除。

细胞凋亡的一连串事件经过精心的编排。细胞先是缩小，并开始在表面产生泡泡。细胞核内的DNA和蛋白质（染色质）在核膜的附近凝聚起来。最后细胞裂开成为小小的，由膜包裹的构造，名为凋亡小体，免疫细胞会将它们吸收掉。实际上，细胞会将自己打包成易于吞入的大小，默默地让同类吃掉。与这番安排相符的是，细胞凋亡需要ATP做为能量来源——如果ATP不足，细胞就不能进行细胞凋亡。因此这项手续和坏死这种暴力无预警的细胞死亡形式（特色是细胞胀大破裂）非常不同。另外还有一点也跟坏死相当不同，细胞凋亡不会有后续事件，特别是不会有发炎反应：没有什么能够纪念细胞的消逝，除了它的缺席。这是一椿预言过的死亡事件，却没有人会记得。

刽子手

超过十年的岁月里，韦立和少数的一些人就象是细胞凋亡的传教士一样，不屈不挠地面对着广大生物学界的漠然。那些不相信他的人开始改变信仰，是因为韦立发现染色体在细胞凋亡时会断成片段，在生化分析下呈现独特的梯状图形。此一发现使细胞凋亡变得可以在实验室诊断出来，让多疑的生化学家无法继续质疑那只是电子显微镜的污染。但是真正的转捩点出现在八零年代，波士顿麻省理工学院的霍维茨着手鉴定在线虫身上造成细胞凋亡的基因，这项研究使他成为二零零二年诺贝尔奖的得主之一。线虫是一种在显微镜底下才能看见的小虫，它为我们带来了极大的便利。首先，它是透明的，因此研究人员可从显微镜下明确地看出个别细胞的命运；第二，我们事先就知道，构成线虫的一零九零个体细胞（身体的细胞，相对于生殖细胞）中，其中的一小群细胞（一百三十一个）在胚胎发育的过程里会因细胞凋亡而死去；第三，线虫的平均寿命不到二十天，因此在实验室里也很容易追踪它们快速的发育过程。

霍维茨和他的同事在线虫身上发现了几个基因，它们会表现细胞死亡的作用因子——它们是死亡基因。他们的调查结果本身就很吸引人，但最出乎意料而且也最重要的发现是，这些死亡基因同样也出现在果蝇、哺乳类，甚至是植物的身上。癌症学家在更早之前就已经鉴定出其中的一些基因，但是却不知道它们是为何又是如何与癌症扯上了关系。与线虫间的连结使它们的功能清晰了起来，也再次展现了生命的基础一致性。人类的这些基因不只和线虫的基因明确地联系在一起，甚至当我们用遗传工程把它们放进线虫体内来替代线虫本身的基因时，它们的效用一样好！任何一个会使死亡基因失效的突变，都会阻止线虫那一百三十一个细胞如常地透过细胞凋亡消失。这在癌症上的意义显而易见：如果同样的突变在人类身上也有类似的效果，那么初期癌细胞很有可能就不会成功地自杀，反而会继续增生，形成肿瘤。

到了九零年代初期，学者已经发现，有一部分的致癌基因和抑癌基因（之前我们讨论过，它们是癌症的成因）的确是透过影响细胞凋亡来控制细胞的命运。换句话说，癌症的起点是那些死亡基因发生突变，没有能力透过细胞凋亡杀死自己的细胞。死亡基因是指正常状况下会使细胞执行细胞凋亡的基因，所以致癌基因和抑癌基因都可能包括在内，两者都可能会强制某个细胞献身，为了整个身体的利益而死。就像当时韦立所说的：《前往癌症的车票固定都附有通向细胞凋亡的车票；细胞凋亡的车票要先取消，才会抵达癌症》。

负责执行细胞死亡计划的刽子手，是名为半胱胺酸蛋白酶的蛋白质（比生化学家原本命名的《半胱胺酸仰赖型天冬胺酸专一性蛋白酶》浅白多了）。目前在动物身上发现的各种半胱胺酸蛋白酶总计超过一打，其中有十一种也出现在人类身上。它们作用的方式本质上都相同，就是将蛋白质切成片段，有些蛋白质会因此被活化，继而去分解细胞内的其他成分，例如DNA。有趣的是，半胱胺酸蛋白酶不是在需要的时候才听命制成，而是会持续地产生，因此它们停留在非活性的状态，等待着杀戮的号角响起，就像以细线悬挂在登基之人头顶上的那柄达谟克利斯之剑，静静地悬在细胞上方。在我们体内，几乎所有细胞，都无时无刻拥抱着这沉默的死亡装置。想到这一点不禁为之肃然。（据说，达谟克利斯是古希腊时代的暴君狄奥尼休斯二世手下的佞臣，他羡慕狄奥尼休斯手握大权坐拥财富，认为他享有至福，为了使他理解居此高位的真正感受，狄奥尼休斯让他坐上豪华的王座，但在他头顶上方用一根马尾毛悬挂一柄利剑。）

坐在剑尖下方的我们应该心怀感激，因为挂着剑的绳子十分牢固。一旦半胱胺酸蛋白酶被活化，几乎就不可能倒退；但在这个古老的装置投入运转之前，必须先启动许多关卡和制衡机关。这些控制器是近二十年来密集研究的主题，除非你是最最用功的学生，否则它们的命名及简称之混乱，足以混淆所有的人。更麻烦的是，在不同物种的身上发现的同一个基因会沿用不同的历史名称。这使我想起居尔特音乐，同样的曲调有好几种名称，而同样的标题又可以参照到好几种不同的曲调：优美的变化无止境地流泻，但对直接的理解几乎没有帮助。来举个基因为例吧，名为ced-3的线虫基因，在小鼠叫nedd-2，在果蝇叫dcp-1，在人类身上，则叫ICE或是白细胞介素1-β转化酶（因为在命名当时是发现它会参与制造一种免疫传讯因子，白细胞介素1-β）。当在线虫身上发现它的重要性之后，ICE也成为人类半胱胺酸蛋白酶的原型，虽然它在人类的细胞凋亡所扮演的角色似乎没有那么重要。另外还有些与半胱胺酸蛋白酶相似的酶，以及相关的酶，分别是类半胱胺酸蛋白酶，以及异半胱胺酸蛋白酶。这些酶出现在真菌、绿色植物、藻类、原生动物，甚至是海绵身上。它们几乎遍布在所有真核生物的身上，因此可以推测，或许在十五到二十亿年前，它们的先驱就已经出现在某些最早的真核生物身上了。

我们不需要纠缠于细节。只要知道，细胞凋亡的调控很复杂，牵涉到许多步骤，一连串的半胱胺酸蛋白酶一个接着一个地启动，最终活化了一队小小刽子手，将整个细胞切碎。这所有的步骤几乎都有其他的蛋白质与之相克，用来制衡这一连串的瀑布效应，以防一场虚惊化为真正的死亡灾难。

死亡天使——线粒体

这是在十年前，九零年代的知识状态。它们至今也都没有被推翻。然而在那之后发生了革命性的重心置换，颠覆了这套还在建立中的观念。在它原本的假设里，核是细胞的营运中心，并控制着细胞的命运。这是很多层面上当然没错，不过在细胞凋亡的例子里则不是这样。缺乏细胞核的细胞仍能执行细胞凋亡，实在不寻常。于是，我们得到了一项激进的发现：线粒体掌控着细胞的命运，它们决定了细胞的生死。

启动死亡装置的方式有两种。两者原本看似不异其趣，但更新的研究显示它们有许多共同的特点。第一种方式称为外部途径，因为死亡的信号是来自外部，并透过细胞表面膜上的《死亡》受器而传达。举例来说，活化的免疫细胞会产生化学信号（如肿瘤坏死因子），与初期癌细胞的死亡受器结合。死亡受器再将讯号传递下去，活化细胞内的半胱胺酸蛋白酶，引发细胞凋亡。虽然细节还有很多需要补足的部分，但大致的样貌似乎够清楚了。真的是这样吗？才不是呢！

第二条通向细胞凋亡的道路被称做内部途径。正如字面上的意思，自杀的动力来自内部，通常是因为细胞受损。举例来说，紫外线引起的DNA损伤就会活化内部途径，导致细胞凋亡，不需要任何的外部信号。目前已经发现了数百种会使细胞凋亡的内部途径被触发活化的因素——它们不需经过《死亡受器》而产生效果，只要直接伤害细胞就行了。其种类之多，令人惊叹。很多毒素和污染物都能造成细胞凋亡，还有一些治疗癌症用的化疗药物也是。病毒和细菌可以直接引起细胞凋亡，最恶名昭彰的例子就是爱滋病毒，会造成免疫细胞本身的死亡。很多物理性的逆境也会引起细胞凋亡，包括冷、热、发炎反应和氧化逆境。而在心脏病发或中风时，或是在移植的器官内，细胞也可能会产生凋亡反应，一波波地死去。这些互不相同的触发因素个别都会引起相同的反应，也就是活化半胱胺酸蛋白酶的级联反应，因而每种情况都会透过细胞凋亡产生出类似的死亡模式。想必，这些信号都会透过某种方式汇流到同样的一个《开关》；它们总之都必须将某个非活化型的半胱胺酸蛋白酶活化起来，这项生化任务就象是要把解题插进锁孔转动一样，需要专一性。不过到底是哪个家伙都转动这把解题，辨认如此五花八门的信号，判定它们的强度，然后将它们整合到单一共同的途径呢？

答案的第一个部分出现在一九九五年，由萨姆萨米及他的同僚所提供，他们在法国国家科学研究中心（位于维勒瑞夫），隶属克勒默的研究团队里进行研究。研究成果被写成两篇论文，发表在《实验医学期刊》，随后成为医学研究中最常被引用的论文。当时已有一些因素暗示线粒体可能在细胞凋亡中扮演某种角色，但克勒默的团队证明了线粒体实际上是整个过程的关键。具体而言，他们证明了触发细胞凋亡的一个主要因素，就是线粒体内膜膜电位——也就是呼吸作用产生的质子梯度（见第二章）——的消失。如果内膜经过了一段时间的去极化，那么细胞一定会继续走向细胞凋亡。在他们的第二篇论文里，克勒默的团队证明这个过程分两部分发生。在膜的去极化之后，紧接着是含氧自由基爆炸性的生成，这似乎是细胞凋亡走向下一阶段的必要条件。

几乎所有内生性的触发因素，都会引发线粒体的这两个步骤——膜的去极化和释放自由基。换句话说，对于各种细胞损伤而言，线粒体的作用既是感应器，也是转换器。将执行细胞凋亡的线粒体转移到正常的细胞，便足以使后者的细胞核分解，并死于细胞凋亡。相反地，阻断线粒体的这两个步骤可以延缓甚至阻止细胞凋亡。但是还有一个问题：执行细胞凋亡的线粒体如何联络细胞的其他部分？特别是要如何活化半胺胺酸蛋白酶？

这个问题的答案，来自王晓东在亚特兰大艾默理大学的团队，而就如某位学者所说，它《让大家都傻了》。答案是细胞色素c。请回想一下，我们在第二章曾见过细胞色素c。它是呼吸链中的蛋白质元件，最初是在一九三零年由基连所发现，负责将电子从呼吸链上的复合体Ⅲ送到复合体Ⅳ。它通常黏附在线粒体内膜的外侧，紧临着膜间隙。王晓东的团队发现，细胞凋亡时，细胞色素c会被从线粒体上释放出来。一旦游离于细胞内，它们就会与其他一些分子结合形成凋亡小体，这种复合体接下来会活化一种最终刽子手——半胱胺酸蛋白酶三号。将细胞色素c从线粒体释放出来，会使细胞不可抗拒地迈向死亡，将它注射进健康的细胞里也有同样的效果。换言之，一个构成呼吸链必要的元件（产生细胞生存所需的能量）原来也是细胞凋亡的构成元件（造成细胞死亡）。联系生与死的枢纽，就坐落在次细胞结构中的一个分子上。生物学中没有什么能与这把双面刃比拟：一面是生，一面是死，而两者之间的差距只是几百万分之一毫米。

细胞色素c不是唯一以这种方式被从线粒体释放出来的蛋白质。还有一些其他的蛋白质也会被释放，并且也在细胞凋亡里扮演某种角色，它们有时比细胞色素c还更重要。另外的这些蛋白质，有些会活化半胱胺酸蛋白酶，其他的一些（例如凋亡诱导因子Apoptosis Inducing Factor, 简称AIF）则会在不涉及半胱胺酸蛋白酶的状况之下攻击其他的分子，例如DNA。生化学常常是这样，细节牵涉的部分简直没完没了，但基本的原则却有够简单：线粒体内膜去极化以及自由基的生成，会使细胞色素c和其他蛋白质释放到细胞质内，启动那些切碎细胞的酶。

生与死的拉锯战

如果细胞的生殖取决于细胞色素c和它的厄运伙伴所在的位置，那么医学研究会聚焦在线粒体释出这些分子的特定机制，也就不令人意外了。这部分的答案依旧很复杂，不过有助于厘清细胞凋亡的内部和外部途径之间的关联。虽然它略过了一些例外，而且细节可能还有待调整，然而这些发现说明，线粒体在两种形式的细胞死亡中都据于中心地位。在几乎所有的状况下，线粒体都掌控了基本的死亡设备。当一个细胞中有足量的线粒体倾倒出它们的死亡蛋白（或许是超过了某个不能回头的临界点），细胞就会义无反顾地一路向前，直到杀死自己。

根据欧伦涅斯与其他同事近期在斯德哥尔摩的卡洛林斯卡研究所进行的研究，细胞色素c的释放分成两个部分。在第一个步骤，蛋白质行脱离膜本身，获得可动性。细胞色素c平常会发散地结合在线粒体内膜的脂质上（主要是心磷脂），只有当这些脂质被氧化时才会被释放。这说明了细胞凋亡为什么需要自由基：它们会氧化线粒体内膜的脂质，将细胞色素c从铐镣中解放出来。但这还只是故事的一半。细胞色素c被释放到膜间隙中，除非外膜的通透性变大，否则它还是无法完全逃出线粒体。这是因为细胞色素c是个蛋白质，在正常状况下，以它的大小是无法穿透膜的。如果它要逃出线粒体，外膜上得要开些洞才行。

线粒体外膜上开启的到底是什么样的孔洞？这个问题已经让学者迷惑了十年甚至更久。目前看来，可能有数种不同的机制，分别可以在不同的情况下运作，造成的孔洞类型也至少有两种。其中的一种机制显然牵涉到线粒体本身的代谢逆境，而它们会造成自由基的过量生成。逆境的加剧会使外膜打开一个洞，称为线粒体通透性转换孔，使得外膜膨胀破裂，并伴随着蛋白质的释放。

另一种孔洞的重要性可能更普遍，它牵涉到一个名字冷冰冰的蛋白质大家族——bcl-2家族。这个名称沿用至今已经变得不太恰当了，它代表的是《B细胞淋巴瘤/白血病-2》，八零年代的癌症学家用这个名字来称呼他们发现的一种致癌基因。在那之后至少发现了二十一种与此相关的基因，它们的表现产物过向阳属于同一个蛋白质家族。这些蛋白质主要可以归为两群，它们彼此互相对抗，对抗的进行方式很复杂，而且还有很多不清楚的部分。其中的一群蛋白质防范细胞凋亡的发生。它们位于线粒体的外膜，而且似乎会阻止孔洞的形成，借此防堵细胞色素c这类的蛋白质被释放到细胞质中。另一群蛋白质正好相反：它们的作用就是制造孔洞，而且是大到能让蛋白质直接逃出线粒体外的孔洞。因此它们会助长细胞凋亡。这群蛋白质通常位于细胞的其他部分，在收到某种信号后才会移动到线粒体。最终细胞凋亡是否会发生取决于两件事，一是线粒体膜上双方成数目相抵的结果，二是被卷进战争的线粒体数量。如果促进凋亡的一方占上风的线粒体数量足够，那么膜上的孔洞便会开启，死亡蛋白便会溢出线粒体，而细胞便会杀死自己。

bcl-2这个内斗家族的存在，有助于解释两种类型的细胞凋亡（内部和外部途径）之间的关联性。有很多不同的信号会改变线粒体上内斗双方的平衡，它们可能会助长，也可能会阻止细胞凋亡。例如来自细胞外的《死亡》信号（外部途径）和来自细胞内的《受伤》信号（内部途径），就会使家族内斗的平衡往细胞凋亡那侧倾斜。*如此一来，bcl-2家族的蛋白质便能在线粒体上整合来自细胞内外，五花八门的信号，并且判定它们的强度。如果平衡倾向死亡，外膜上就会形成孔洞，使细胞色素c和其他蛋白质外漏，并活化半胱胺酸蛋白酶的级联反应。因此在大多数的情况下，最后的事件都是一样的。

对于两种形式的细胞凋亡而言，线粒体都处于中心地位，这提高了某种可能性——或许它原本便会这么做。我们曾讨论过，细菌和癌细胞是为了自己的利益而独立行事，因此它们本身可以被视为《筛选单位》。天择等于同时作用在细胞和个体的层级上。线粒体曾经一度是自由生活的细菌，在那时它们是独立动作的。而在被并入真核细胞之后，至少有一段时间，它们应该还保有身为独立细胞的运作能力：它们是生活在较大的生物体内部的独立细胞，可能会选择，就像癌细胞一样（癌细胞也是生活在较大的生物体内的独立细胞）。

如果今天线粒体会为宿主细胞带来死亡，那有没有可能从一开始的时候，线粒体就会为了自己的利益杀死宿主？换言之，细胞凋亡的起源并不是项成全个体的无私行为，而是寄宿者图利自身的自私之举。如果这个观点正确，那么细胞凋亡就不应该被看成是自杀，而是他杀。而且如果真的是这样，单细胞生物看似会自杀的原因就很明显了：它们其实是被人从内部蓄意谋害。所以是否有证据可以证明线粒体将死亡装置带进了真核并吞事件呢？的确是有的。

寄生菌战争？

我们知道，是线粒体的祖先将细胞色素c带进了真核并吞吐事件，而不是宿主细胞，这个基因是事后才转移到核内的（第三章）。我们会知道这一点是因为可以在α-变形菌身上找到几乎一样的对应基因，而且它是呼吸链的一部分，而呼吸链是线粒体祖先对这段合作关系最大的贡献。细胞色素c在细胞凋亡演化初期的重要性还不是很确定。虽然它似乎在哺乳类，或许还有在植物身上扮演关键的角色，但对果蝇或是线虫的细胞凋亡则不是必要的：它确实不是个普遍的参与者。然而，它有可能是曾经在细胞凋亡里扮演要角，后来才在某些物种里被取代，也有可能是比较近期才分别在植物和哺乳类体内肩负起决定性的角色。哪边比较接近事实呢？在我们更加了解细胞凋亡在最原始的真核生物身上如何运作之前，我们都无从得知。

不过正如我们所知，细胞色素c只是线粒体在细胞凋亡时期释出的众多蛋白质之一——其他还有些名称怪异的蛋白质，如Smac/DIABLO、Omi/HtrA2、核酸内切酶G，还有AIF（在果蝇身上则是名称比较浅白的持镰者、死神，和镰刀）。它们的名字我们无需挂心，但我们应该留意，这些蛋白质有时候可能扮演了比细胞色素c还要重要的角色。它们大部分是在世纪交替后才被发现的，不过感谢世界各地丰富的基因体定序计划，现在我们已经对它们的出身略有所知。这个模式非常惊人。除了AIF（凋亡诱导因子）之外，所有已知从线粒体释出的凋亡蛋白质都源自细菌，而未见于古细菌的身上。（请回想第一章，真核并吞中的宿主细胞几乎肯定是古细菌，而线粒体则源自细菌。）这些蛋白质的细菌出身，代表它们不是来自宿主细胞的贡献，想必当时宿主在死亡装置这方面几乎是一无所有。这些蛋白质并不一定都是线粒体自己带来的，有些似乎是在比较后期，才透过水平基因转移从别的细菌身上进入真核细胞，不过看起来似乎只有AIF是来自古细菌宿主细胞，而且就连它也没有在古细菌里被拿来当作杀戮工具。

这些线粒体蛋白质并不是唯一源自细菌的蛋白质。如果基因序列可信的话，那几乎可以确定半胱胺酸蛋白酶也来自细菌，有可能是透过线粒体并吞事件而来的。不过有一点值得注意是，细菌的半胱胺酸蛋白酶很温驯——它们会切开蛋白质但不会造成细胞死亡。更耐人寻味的是bcl-2家族。家族成员的基因序列不管是和细菌还是古细菌都没有共通之处，但其蛋白质的三维构造暴露了它们和某些细菌蛋白质之间的可能关联，说得明确一点，是一群会出现在白喉等感染性细菌身上的毒素。这些毒素就像bcl-2家族物促凋亡蛋白一样，会在宿主细胞的膜上形成孔洞，有些甚至会引发细胞凋亡，暗示它们在功能上似乎也有所关联。

综观这些发现，死亡装置里大部分的设备，似乎都是由线粒体的祖先带进真核并吞事件的。这样看起来确实比较像一宗从体内进行的谋杀，而不是自杀，是寄宿者不知感激，忘恩负义的举动。一九九七年时，马克斯普朗克精神病研究所（位于德国的马丁雷德）的法哈德以及麦考利狄斯，将这个想法发展成一个有力的假说。上述的许多证据都是在一九九七年后逐渐累积起来的，而它们似乎更加巩固了这项理论。

法哈德及麦考利狄斯把导致淋病的现代细菌——淋病双球菌——拿来和真核并吞初期的原始线粒体并列，比较它们的习性。淋病双球菌会侵袭尿道和子宫颈的细胞，此外还有白血球。它们一旦进入这些细胞，就会表现出残忍的狡诈。这种细菌会制造一种形成孔洞的蛋白质名为PorB（类似线粒体的bcl-2蛋白质）。PorB蛋白会插进宿主的细胞膜上，以及在细胞内部包裹着细菌的液泡膜上。这些孔洞会与宿主细胞的ATP作用并借此维持紧闭（也有某些bcl-2蛋白质会有类似的表现），但当宿主细胞缺乏ATP时，这些孔洞就会打开。孔洞的开放启动了宿主细胞的凋亡装置，导致细胞死亡。淋病双球菌本身则会从这番经历中存活下来。它们把握机会，从刚瓦解的宿主细胞里逃出来，还拿宿主打包整齐的遗物当做燃料。因此，只要宿主细胞健康，这种细菌就会留下来，它们靠着监控宿主是否能维持足量的常备ATP来进行判断（这意味着燃料充足）；但只要宿主细胞一开始走下坡，不再有利用价值，就会立刻被处决，细菌则继续去寻找它们的下一个牧场。真够混蛋！

法哈德和麦考利狄斯也注意到，淋病双球菌不是唯五会利用这种阴险伎俩的细菌——我们在第一章见过的致命掠食细菌，蛭弧菌，它在其他细菌体内时也是采取类似的手段。在它从内部吞噬这些细菌之前，也会对它们的代谢状况监控一段时间。之前玛格利斯就曾举出蛭弧菌做为线粒体祖先的可能人选。我们在第一和第三章还讨论过另一个参赛者，就是普氏立克次体，它也是生活在其他细胞体内的寄生菌。它们都和宿主有着寄生关系。这番生化上的考古学重建，暗示在最初的真核生物身上，线粒体和宿主细胞间的关系是有寄生性的。可以推测原始线粒体会进入一支古细菌体内，对它的健康监控一段时间，然后触发细胞的死亡，将宿主打包好的遗物天年，再移动到下一个宿主身上。

如果细胞凋亡演变的来源，是后来合并成真核细胞的两种细胞的武装斗争，那么真核并吞事件，最初就是源自一段寄生菌会杀死宿主，再移动到下一个宿主身上的关系，这也正是玛格利斯和其他人所提出的想法。这段关系最后将死亡的装置留给了真核细胞，其后被多细胞生物拿来用在更《无私》的用途上，也就是计划性细胞自杀。但这样的寄生菌战争，和我们在第一章研究真核细胞起源时所说的故事完全不同；当时我们说的是两个和平共存的原核生物比邻而居，它们的合作等同于代谢层面的婚姻关系。在我们研究各个证据时，早就推翻了寄生关系的可能性。可是现在，从另一个角度来看，这个观点面临挑战。在这类的科学里，没有什么是肯定的——我们只能衡量那些和问题有关的零散证据，看它们是否能为这些问题提供一个方向；而这些证据和这个问题无疑是关系重大。所以它是否颠覆了我们原本就动荡不安的小船？我是不是应该（这真是糟到不能再糟）回头重写第一部？

2024-07-06 16:39:07